美东时间6月4日，《科学》杂志发表消息称，研究人员计划撤回一篇阿尔茨海默病论文。这也是时隔两年，该研究的研究人员对于《科学》杂志发表的一项调查报告指控其篡改图像的回应。
前述研究被视为阿尔兹海默症研究的开创性研究，被指出涉嫌造假后曾引发业界的轩然大波。当时一部分科学家认为，该研究造假导致对阿尔兹海默症的研究被误导十六年。
但是，这项研究对于阿尔兹海默症的整体研究，以及在此理论基础上所研发的药物来说，又会有什么影响？
造假始末
上述所指的论文为美国明尼苏达大学神经学家Sylvain Lesné（莱斯内）2006年发表在《自然》杂志上的一项研究（以下将该研究简称为“关于Aβ*56的研究”）。20世纪90年代中期，莱斯内创造了一种会大量产生Aβ的转基因小鼠，Aβ会在小鼠大脑中形成斑块，使小鼠表现出类似痴呆的症状。而前述研究则是在该转基因小鼠的大脑中发现了一种以前未知的寡聚物，被称为Aβ*56。与其他寡聚物相比，Aβ*56的分子量相对较大。该研究小组分离了Aβ*56并将其注射到健康小鼠体内，之后，健康小鼠回忆简单、以前学过的信息（例如迷宫中隐藏平台的位置）的能力急剧下降。
这项研究的关键在于为“β淀粉样蛋白沉积（Aβ）”假说提供了有力支持，也是业界首次将Aβ中的某项物质直接与阿尔兹海默症联系起来。该研究的通讯作者Karen Ashe（阿什）（她也是莱斯内的导师）在她的网站上宣称Aβ*56是“阿尔茨海默氏症研究中在脑组织中发现的第一种会导致记忆力受损的物质。
实际上，在莱斯内发表关于Aβ*56的研究之前，业界普遍认为阿尔兹海默症的病因是由β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积导致神经元病变，Aβ阳性也被认为是阿尔兹海默症确诊的核心依据。但是数百项针对Aβ的靶向疗法的临床试验并未带来多少希望，Aβ却仍然在药物研发中占据主导地位，推进其他潜在阿尔茨海默病病因（如免疫功能障碍或炎症）的科学家抱怨说，他们被“淀粉样蛋白黑手党”边缘化了。
于是， 2006年，距离阿尔兹海默症重大发现一百周年之际，越来越多的怀疑论者质疑该领域是否需要重启。而莱斯内关于Aβ*56的研究的横空出世则坚定了“β淀粉样蛋白沉积（Aβ）”假说，并为阿尔兹海默症的研究指了一条“明路”。
根据Web of Science数据库，《自然》杂志的这篇论文已被约2300篇学术文章引用——比2006年以来发表的除四份其他阿尔茨海默病基础研究报告之外的所有报告都多。自那时以来，美国国立卫生研究院每年对“淀粉样蛋白、寡聚体和阿尔茨海默病”研究的支持从接近零上升到2021年的2.87亿美元。
直到2022年7月22日，《科学》杂志发表了一篇调查报告《田野上有污点吗？一名神经科学图像侦探在数十篇有关阿尔茨海默病的文章中发现伪造的迹象，威胁到该疾病的主流理论》，指出莱斯内的研究涉嫌造假。
该报告提及，美国范德堡大学的神经科学家兼医生马修·施拉格在数十篇期刊文章中发现了明显被修改或重复的图像，其中就包括莱斯内在《自然》发表的关于Aβ*56的研究。
而《科学》杂志为期6个月的调查为施拉格的怀疑提供了强有力的证据，并对莱斯内的研究提出了质疑。应《科学》杂志要求，一位独立图像分析师和几位顶尖的阿尔茨海默病研究人员对审查了施拉格的大部分发现，同意他的总体结论，这些结论对数百张图片提出了质疑，其中包括莱斯内论文中的70多张图片。
分子生物学家、著名法医图像顾问伊丽莎白·比克 (Elisabeth Bik) 表示，作者“似乎是将不同实验的照片拼凑在一起，从而得出了这些图表。获得的实验结果可能不是预期结果，数据可能已被更改，以更好地符合假设。”而一些阿尔茨海默病专家怀疑，莱斯内的研究误导了阿尔茨海默病研究长达16年。
2022年，《科学》杂志就此事件采访Aβ*56和阿什，双方均拒绝回应。但是当时阿什表示，“我仍然对Aβ*56充满信心”，并指出她正在研究Aβ寡聚体的结构。“我们初步取得了令人鼓舞的成果。我对这项工作仍然感到兴奋，并相信它有可能解释为什么尽管最近针对淀粉样斑块的治疗失败了，但Aβ疗法仍可能有效。”
两年后，阿什同意撤回关于Aβ*56的研究，并且终于公开回应此事。她表示：“尽管在两年前我才注意到这篇已发表的论文中存在任何图像处理，但很明显，莱斯内2006年发表在《自然》杂志的文章中的几张图片被处理过……对此，我作为资深作者和通讯作者负最终责任。”但莱斯内未作公开回应。
Aβ*56尚未颠覆Aβ假说
事实上，Aβ*56只是Aβ寡聚体形态其中的一种，也并非该领域研究最丰富的寡聚体。Aβ*56研究造假难以全盘否定Aβ假说。
《科学》杂志的调查报告还指出，在关于Aβ*56研究发表后的16年时间里，除了莱斯内和阿什分别或合作发表的相关文章外，只有少数其他团队报告检测到了Aβ*56。也有不少科学家公开表示，无法在人体体液或组织中找到Aβ*56。
临床药物开发工作者张巍峰对界面新闻记者表示，研究人员需要重复研究成果，分离出这种蛋白质才能进行下一步的研究，如果未能在体外细胞或动物体内验证其针对已知目标的效果，则不太可能仓促启动临床试验。因此，尽管关于Aβ*56的研究文章被引用次数很多，但却很难投入临床试验。
就在《科学》杂志发表关于Aβ*56研究造假的调查报告不久，该杂志又刊发了药物研究开发资深从业者Derek Lowe的一篇评论文章，Derek也表示其一直未找到专门针对Aβ*56低聚物本身的临床试验。
Derek表述到，从上世纪90年代开始，Aβ假说就是阿尔茨海默病原因的主流假说，虽然有很多理由可以支持这一点，但是却都以失败告终。因此，研究者们认为，也许Aβ真的是阿尔茨海默症的原因，但不是目前在研究的Aβ的形式，真正的原因可能在上游，也就是在蛋白质的小可溶性寡聚物中。
也就是说，在莱斯内研究Aβ*56之前，这种假设已经存在，莱斯内的这项研究则是让更多研究者前仆后继地加入到这个阵营中来。
Derek表示，即使在2006年该研究发表后的头几年，其他研究人员也未能找到Aβ*56，但这丝毫没有减慢Aβ寡聚物的研究速度。虽然没有人能证明某种特定的寡聚物物质是阿尔茨海默症的致病原因子，但也没有人能证明没有这样的致病因子。Derek认为，对于Aβ寡聚物的研究是研究阿尔兹海默症的整体进程中的必经之路。
简而言之，Derek认为，不能将过去这些年对于阿尔兹海默症研究的进展困难全部归咎于Aβ*56的研究。
就在去年7月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，完全批准阿尔茨海默病新药lecanemab（仑卡奈单抗）上市，今年1月9日，该药也在我国获批。2022年公布的Lecanemab三期临床数据显示，Lecanemab治疗18个月，治疗组相对安慰剂组临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分下降减缓了27%，其他次要终点指标均有改善。
2023年7月18日，另一款阿尔茨海默病新药Donanemab公布了三期临床数据，在75岁以下的受试者 (n=542) 中，donenamab使iADRS（用于临床试验环境的全球阿尔茨海默病严重程度的综合测量）的下降减缓了48%，CDR-SB的下降减缓了45%。这两款药物都是针对Aβ的药物。
张巍峰表示，lecanemab、donanemab的3期临床试验成功部分支持了Aβ假说，因为它们观察到的疗效有限，仍无法令人满意地控制阿尔茨海默病进展。他个人倾向于相信阿尔茨海默病是多种因素共同作用下的疾病。
沪公网安备 31010702007642号 )
发表于 2024-6-6 21:15
