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注册时间 2024-11-2
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摘要
人工甜味剂(ASWs)在各类食品和饮料中的使用与心血管疾病(CVDs)风险升高相关，但其分子机制尚不明确。本研究发现，摄入0.15%阿斯巴甜(APM)显著增加小鼠和猴子的胰岛素分泌。通过双侧膈下迷走神经切断术(SDV)可消除APM引起的血胰岛素升高，表明副交感神经激活对胰岛素分泌的调控至关重要。持续喂养APM的ApoE-/-小鼠通过胰岛素依赖机制加重了动脉粥样硬化斑块的形成和生长。在ApoE-/-小鼠中植入胰岛素缓释泵会加剧动脉粥样硬化。全基因组表达谱分析发现，CX3CL1趋化因子是胰岛素刺激的动脉内皮细胞中上调最显著的基因。单核/巨噬细胞中特异性敲除CX3CL1受体基因Cx3cr1可完全阻断APM加剧的动脉粥样硬化。本研究揭示了APM相关动脉粥样硬化的新机制，靶向内皮CX3CL1-巨噬细胞CX3CR1信号轴为治疗动脉粥样硬化性CVD提供了新方向。
关键词：人工甜味剂；阿斯巴甜；动脉粥样硬化；心血管疾病；趋化因子；胰岛素；胰岛素抵抗；巨噬细胞；脑卒中；血管炎症
分步解析与核心发现
研究背景与问题
临床关联：人工甜味剂(如阿斯巴甜)虽广泛用于减糖食品，但流行病学提示其可能增加心血管疾病风险，但具体机制未知。
科学空白：此前未明确ASWs如何通过分子途径影响动脉粥样硬化进程。
实验设计与模型
动物模型：
跨物种验证：小鼠和猴子均显示APM显著升高胰岛素分泌。
动脉粥样硬化模型：使用ApoE-/-小鼠(易发动脉粥样硬化)模拟人类病理。
干预手段：
迷走神经切断(SDV)：证明副交感神经介导APM诱导的胰岛素分泌。
胰岛素缓释泵：直接验证胰岛素过量对动脉粥样硬化的促进作用。
核心机制解析
副交感神经-胰岛素轴：
APM通过激活副交感神经(迷走神经)刺激胰岛素分泌，导致慢性高胰岛素血症。
胰岛素驱动的血管炎症：
高胰岛素直接激活动脉内皮细胞，上调趋化因子CX3CL1表达。
CX3CL1与巨噬细胞表面受体CX3CR1结合，招募巨噬细胞浸润血管壁，促进斑块形成。
基因敲除验证：
巨噬细胞特异性敲除Cx3cr1基因后，APM的促动脉粥样硬化作用消失，证实该信号轴的关键性。
创新与意义
机制突破：首次揭示ASWs通过“副交感神经激活→胰岛素过量→CX3CL1/CX3CR1炎症信号”级联反应加剧动脉粥样硬化。
治疗靶点：靶向CX3CL1-CX3CR1通路(如抗体或抑制剂)可能成为防治动脉粥样硬化的新策略。
公共卫生启示：需重新评估人工甜味剂的长期安全性，尤其对糖尿病、肥胖等代谢紊乱人群。
争议与局限
剂量相关性：实验使用0.15% APM(高于人类常规摄入量)，需验证低剂量长期暴露的影响。
人类外推性：动物模型与人类代谢差异需谨慎解读，需进一步人群研究。
关键词解释
CX3CL1(Fractalkine)：一种膜结合型趋化因子，介导单核/巨噬细胞向炎症部位迁移。
CX3CR1：CX3CL1的受体，在巨噬细胞表面高表达，参与动脉粥样硬化斑块内炎症反应。
ApoE-/-小鼠：载脂蛋白E基因敲除小鼠，因脂代谢紊乱自发形成动脉粥样硬化，广泛用于心血管研究。
总结：该研究通过多模型实验阐明了阿斯巴甜通过“胰岛素-CX3CL1/CX3CR1”通路加剧动脉粥样硬化的机制，为人工甜味剂的潜在风险提供了分子证据，并提示干预炎症信号轴的治疗潜力。
− 原文，上有AI机翻 ...
Abstract
Consumption of artificial sweeteners (ASWs) in various foods and beverages has been linked to an increased risk of cardiovascular diseases (CVDs). However, molecular mechanisms underlying ASW-associated CVD remain unknown. Here, we show that consumption of 0.15% aspartame (APM) markedly increased insulin secretion in mice and monkeys. Bilateral subdiaphragmatic vagotomy (SDV) obliterated APM-elevated blood insulin levels, demonstrating crucial roles of parasympathetic activation in regulation of insulin secretion. Incessant APM feeding of ApoE-/- mice aggravated atherosclerotic plaque formation and growth via an insulin-dependent mechanism. Implantation of an insulin-slow-release pump in ApoE-/- mice exacerbated atherosclerosis. Whole-genome expression profiling discovered that CX3CL1 chemokine was the most upregulated gene in the insulin-stimulated arterial endothelial cells. Specific deletion of a CX3CL1 receptor, Cx3cr1 gene, in monocytes/macrophages completely abrogated the APM-exacerbated atherosclerosis. Our findings uncover a novel mechanism of APM-associated atherosclerosis and therapeutic targeting of the endothelial CX3CL1-macrophage CX3CR1 signaling axis provides an approach for treating atherosclerotic CVD.
Keywords: artificial sweetener; aspartame; atherosclerosis; cardiovascular disease; chemokine; insulin; insulin resistance; macrophage; stroke; vascular inflammation.
链接
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39978336/
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沪公网安备 31010702007642号 )
发表于 2025-2-27 16:45
发表于 2025-2-27 17:11
